La sindrome RING 14 e altre anomalie dello stesso cromosoma

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(a cura dell’Associazione Internazionale RING 14)

Un’ampia scheda dedicata a queste malattie neurogenetiche, caratterizzate soprattutto da problemi più o meno gravi al sistema nervoso centrale – come il ritardo mentale o motorio, l’ipotonia o l’epilessia – e alla retina
Il cromosoma della sindrome RING 14
Il cromosoma della sindrome RING 14RING 14 indica un’alterazione a carico del cromosoma 14, che acquista una conformazione ad anello in quanto le due estremità, del braccio lungo e del braccio corto, si fondono insieme.
La fusione avviene per due eventi di rottura, uno all’estremità del braccio corto e l’altro a quella del braccio lungo, cui in genere consegue una perdita parziale di materiale genetico informativo del cromosoma 14. L’anomalia cromosomica può interessare tutte le cellule o essere a mosaico con una linea cellulare che ha perso un cromosoma 14 completo (monosomia 14).
L’alterazione cromosomica RING 14 si associa ad una serie di segni e sintomi ricorrenti ed è dunque causa di una sindrome, caratterizzata da ritardo psicomotorio e anomalie fenotipiche multiple.
La diagnosi di RING 14 si pone inizialmente con un semplice esame cromosomico.

Altre anomalie del cromosoma 14
Delezioni parziali, traslocazioni
Il cromosoma 14 può essere interessato anche da altre anomalie strutturali, quali delezioni parziali interstiziali del braccio lungo, traslocazioni bilanciate o sbilanciate con altri cromosomi, in cui la forma del cromosoma rimane lineare e non si circolarizza.
I segni e i sintomi associati a delezioni parziali lineari includono ancora ritardo psicomotorio e anomalie fenotipiche multiple e sono in parte, ma non del tutto, simili a quelli associati a RING 14.
Anche in questi casi la diagnosi iniziale si avvale di un semplice esame cromosomico.

UPD(14)
In altri casi le anomalie del cromosoma 14 associate a specifici quadri clinici non sono strutturali, ma funzionali. Si tratta cioè di situazioni in cui i due cromosomi 14 sono perfettamente integri, ma derivano entrambi dallo stesso genitore, per cui si realizza una situazione di disomia uniparentale per il cromosoma 14 – denominata appunto UPD(14) – di origine materna o paterna, a seconda se i cromosomi 14 derivano entrambi dalla madre o entrambi dal padre.
Il quadro clinico è profondamente differente nelle due condizioni. Nella UPD(14) di origine paterna i segni clinici sono caratterizzati da importante ritardo di crescita, peculiare conformazione del cranio e del volto, deformità toracica, anomalie della parete addominale e ritardo psicomotorio; spesso la gravidanza è complicata con polidramnios.
Nella UPD(14) di origine materna, invece, i segni clinici sono più benigni, caratterizzati da ipotonia, problemi alimentari nei primi anni di vita, ritardo psicomotorio lieve, bassa statura, mani e piedi piccoli. Tipico è lo sviluppo tardivo, verso i 7-9 anni, di obesità con iperfagia, sì da configurare una situazione clinica simile a quella della sindrome di Prader Willi.
La maggior parte dei casi di UPD(14) finora accertati si sono associati a traslocazioni robertsoniane perfettamente bilanciate, come ad esempio la traslocazione t(13;14), ma anche a cariotipo normale. Per questo motivo la diagnosi non può avvalersi di un semplice esame cromosomico, ma richiede test specifici di genetica molecolare.
Tutte le condizioni sindromiche associate ad anomalie strutturali o funzionali del cromosoma 14 sono rare e tuttavia è verosimile che la loro frequenza sia sottostimata, in particolare riguardo alla sindrome RING 14. In quest’ultima, infatti, le anomalie fenotipiche sono spesso lievi e il ritardo di crescita non marcato o assente, per cui l’indicazione all’esame cromosomico può sfuggire o essere posta tardivamente.
La caratterizzazione clinica e genetica di tutte queste condizioni, possibile solo analizzando in modo comparativo un’ampia casistica, ne migliorerà la conoscenza presso le stesse famiglie e presso i medici specialisti, e ne potrà anche consentire un più efficace trattamento.

Sintomi del RING14 e delle delezioni 14q lineari
Riguardo alla sindrome RING 14, i segni e i sintomi più costanti sono a carico del sistema nervoso centrale e della retina e tuttavia essi variano in numero e gravità nei singoli pazienti.
L’entità del ritardo mentale e motorio e dell’ipotonia è infatti variabile e nemmeno la microcefalia è costante. Il linguaggio è in genere compromesso, anch’esso in maniera variabile.
La retina può essere interessata da iperpigmentazione, da piccole macchie bianco-giallastre nella media periferia, le stesse che interessano la macula; è possibile il formarsi di cataratta.
L’epilessia è un segno clinico costante, a esordio precoce (anche nelle primissime settimane/mesi di vita), che si manifesta con crisi generalizzate o parziali a semiologia complessa e sospetta origine fronto-temporale. Tale problema può risultare di difficile controllo farmacologico o assumere un andamento capriccioso con lunghi periodi contrassegnati da poche crisi; non sono rari gli stati di male epilettico, soprattutto parziale.
Tipiche e ricorrenti sono poi alcune anomalie fisiche minori, che includono occipite piatto, fronte alta e bombata con salienza della sutura metopica, lieve ptosi, epicanto, facies allungata, naso a radice allargata, estremità arrotondata e narici antiverse, filtro lungo, orecchie a impianto basso con lobo voluminoso e antielice prominente, microretrognatia, collo corto; più raramente, linfedema del dorso delle mani e dei piedi.
Gli organi endotoracici ed endoaddominali sono sviluppati normalmente. Sono possibili discromie iperpigmentate della cute, quali chiazze caffè-latte. Un difetto immunoglobulinico (anche IgA di superficie) giustifica il rischio elevato di infezioni respiratorie e, probabilmente, anche i disturbi gastrointestinali.

Per quanto poi concerne le delezioni lineari del cromosoma 14 – almeno quelle che interessano la parte terminale del braccio lungo – esse si associano, oltre che a ritardo psicomotorio, a tratti fisici simili a quelli della sindrome RING 14. Sono invece usualmente assenti, in questi casi, i segni epilessia e anomalie pigmentarie della retina.

La diagnostica
Riguardo alla sindrome RING 14, la diagnosi è in primo luogo clinica, basata sulla presenza delle tipiche anomalie fisiche minori, di epilessia precoce, di ritardo motorio/mentale e di eventuali anomalie retiniche.
Bisogna tuttavia specificare che tutti questi sintomi, anche se non riconoscibili immediatamente come specifici della sindrome, sono comunque suggestivi di una patologia cromosomica e richiedono dunque l’esecuzione di un semplice cariotipo. L’anomalia “RING 14” è infatti ben diagnosticabile con un esame cromosomico standard, eseguibile ovunque, anche se la sua precisa caratterizzazione, a livello molecolare, richiede successivi studi in centri specialistici.
L’elettroencefalogramma (EEG) è di importanza fondamentale per il controllo dell’epilessia, ma non ha caratteri diagnostici specifici. Le neuroimmagini TAC e RM (risonanza magnetica) in genere mostrano una struttura encefalica normale, ma possono svelare alterazioni corticali focali atrofiche spesso nel lobo temporale, displasia-ipoplasia del corpo calloso, dilatazione dei ventricoli laterali.
L’esame del fundus oculi e soprattutto della retina, anche nella periferia, aggiunge un tassello diagnostico di primo ordine. I vari potenziali evocati e l’elettroretinogramma (ERG) sono sempre risultati normali.
Di utile complemento, infine, anche gli accertamenti ecografici degli organi interni.

Anche la diagnosi delle altre anomalie strutturali del cromosoma 14, in particolare delle delezioni parziali, si avvale inizialmente di un semplice esame cromosomico, cui si pone indicazione per la presenza di ritardo psicomotorio associato ad anomalie fisiche minori. Anche in questi casi la fine caratterizzazione del difetto genetico, a livello molecolare, richiede l’intervento successivo di centri specialistici.
La scelta degli esami strumentali sarà dettata dagli specifici sintomi di ogni individuo. E in ogni caso è consigliabile eseguire, almeno al momento della prima diagnosi, un esame del fundus oculi (atteso normale), un EEG e un’ecografia degli organi endoaddominali.

Anomalie cromosomiche “criptiche”
Importante da sottolineare in conclusione è anche che le recenti tecniche di citogenetica molecolare – come l’analisi dei telomeri di tutti i cromosomi o la tecnica di microarray-CGH, applicate alla diagnosi del ritardo psicomotorio con cariotipo apparentemente normale – stanno portando all’individuazione di diverse anomalie cromosomiche “criptiche”, che sfuggono cioè all’esame cromosomico convenzionale perché molto piccole, incluse alcune piccole delezioni del cromosoma 14.
Se dunque il quadro clinico è fortemente suggestivo di un’anomalia cromosomica, la normalità dell’esame cromosomico convenzionale non è sufficiente ad escludere una causa cromosomica della patologia, ed è consigliabile procedere con le tecniche di citogenetica molecolare nei centri specialistici che le applicano.

Associazione Internazionale RING 14
per la Ricerca sulle Malattie Neurogenetiche Rare ONLUS
Sede operativa:
presso Reparto Neuropsichiatria Infantile
Ospedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia
tel. 0522 296371,
azzali.stefania@asmn.re.itwww.ring14.org.

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